Instealladh Abaloparatide

Instealladh Abaloparatideis peptide aimínaigéad 34 atá sintéiseithe go saorga é atá ina analóg de phróitéin a bhaineann le hormón parathyroid (PTHrP). Oibríonn sé trí receptor hormone parathyroid cineál 1 (PTH1R) a ghníomhachtú go roghnach. Baineann PTH1R leis an teaghlach gabhdóirí cúpláilte próitéin G, a chuirtear in iúl go príomha i gcnámha agus duáin, agus is sprioc thábhachtach é maidir le cóireáil oistéapóróis. Tar éis é a cheangal le PTH1R, gníomhaíonn Abaparatide an cosán comharthaíochta timthriallach adenosine monophosphate (cAMP) - próitéin kinase A (PKA) intracellular, ag cur iomadú agus difreáil osteoblast chun cinn. I gcomparáid le teriparatide (PTH1-34), tá claonadh ag Abaparatide i dtreo PTH1R a ghníomhachtú, níos mó claonadh chun gníomhaíocht oistéigineach a chur chun cinn seachas gníomhaíocht osteoclast, rud a chuireann feabhas ar éagothroime athmhúnlú cnámh.

​

Abaloparatide\AbaloparatideAicéatáitCOA

Deimhniú Anailíse
Ainm cumaisc	Abaloparatide
Grád	Grád cógaisíochta
CAS Uimh.	247062-33-5
Cainníocht	10g
Caighdeán pacáistithe	Mála Corpoideachais + mála scragall Al
Monaróir	Shaanxi BLOOM TECH Co., Teo
Lot Uimh.	202601090058
MFG	9 Eanáir 2026
EXP	8 Eanáir, 2029
Struchtúr
Mír	Caighdeán fiontair	Toradh anailíse
Dealramh	Púdar bán nó beagnach bán	Comhlíonta
Ábhar uisce	Níos lú ná nó cothrom le 5.0%	0.48%
Caillteanas ar thriomú	Níos lú ná nó cothrom le 1.0%	0.35%
Miotail Trom	Pb Níos lú ná nó cothrom le 0.5ppm	N.D.
	Mar Níos lú ná nó cothrom le 0.5ppm	N.D.
	Hg Níos lú ná nó cothrom le 0.5ppm	N.D.
	CD Níos lú ná nó cothrom le 0.5ppm	N.D.
Íonacht (HPLC)	Níos mó ná nó cothrom le 99.0%	99.90%
Eisíontas aonair	<0.8%	0.57%
Comhaireamh miocróbach iomlán	Níos lú ná nó cothrom le 750cfu/g	170
E. Coli	Níos lú ná nó cothrom le 2MPN/g	N.D.
Salmonella	N.D.	N.D.
Eatánól (le GC)	Níos lú ná nó cothrom le 5000ppm	500ppm
Stóráil	Stóráil in áit séalaithe, dorcha agus tirim faoi bhun 2-8 céim

Instealladh Abaloparatide, mar analóg 34 peptide de peptide hormone parathyroid (PTHrP), tá an croílár cógaseolaíochta lárnach de ionramháil beacht ar "pearsantacht dé" - an receptor PTH1R trí chomhfhoirmiú sonrach an ghabhdóra a chobhsú go roghnach, ag tiomáint an chluiche spatiotemporal idir comhartha cAMP PKA agus - comhartha dífhoirmithe beacht a bhaint amach agus athchruthú cnámh.

Baineann PTH1R leis an ngabhdóir cúpláilte próitéin B-aicme G (GPCR), agus is í an phríomhghné bhitheolaíoch atá aige ná dhá chomhréiteach comheisiatach a bheith ann, R0 (comhfhoirmiú ardchleamhnas neamhchúpláilte próitéin G) agus RG (comhfhoirmiú ardchleamhnas i dteannta próitéin G), atá i gceannas ar an speictream comhartha difriúil go hiomlán de chomhartha gníomhachtúcháin infhéitheach marthanach cAMP+ comhartha {{4} comhartha trascheallach + cAMP+ láidir comhartha gníomhachtúcháin intracellular cAMP+. - arrestin ceangailteach, a bheidh mar bhunús móilíneach "pearsantacht dé" an ghabhdóra.
 

Níl an comhfhoirmiú R0 ag brath ar chúpláil próitéin G, agus tá tríú fáinne incheallach an ghabhdóra (ICL3) an-fosfaralaithe leis an bhfoirceann C{-. Tá an fearann ​​eischeallach (ECD) agus an fearann ​​trasmembrane (TMD) i gcomhfhoirmiú "dúnta", le cleamhnas an-ard do ligands (Kd<1nM).
Saintréithe an chomhartha: Tar éis ceangailteach ligand, earcaíonn an comhfhoirmiú R0 - arrestin1/2 go tapa, trí idirghabháil a dhéanamh ar an endosome luath ag an ngabhdóir agus ag gníomhachtú G s-cyclase adenylate (AC) ar an membrane endosome go leanúnach, ag táirgeadh comhartha cAMP marthanach ar feadh 60- 90 nóiméad; Ag an am céanna, cuireann cúpláil láidir le G q an cosán PLC-IP3-Ca ² ⁺ i ngníomh, rud a chuireann go mór le léiriú na ngéinte a bhaineann le hathionsú cnámh.

Claonadh feidhme: Dírithe go príomha ar ghníomhachtú osteoclast agus rialáil hoiméastáis cailciam, le héifeachtaí osteogenic ag gabháil le hathionsú cnámh láidir, is é an croí-chomhfhoirmiú tiomána do hypercalcemia agus éagothroime láimhdeachais cnámh.
Rogha Ligand: Tá cleamhnas 3.2-huaire ag Teriparatide (PTH 1-34) do chomhfhoirmiú R0 i gcomparáid le RG, rud a fhágann gur ligand claonta R0 tipiciúil é.

Comhfhoirmiú RG: Pearsantacht shintéiseach gearrthéarmach comharthaí neamhbhuan
Gnéithe comhréire: Braitheann comhfhoirmiú RG go docht ar chúpláil próitéin G, agus leibhéil ísle fosfarylation ag críoch C-an ghabhdóra ICL3. Taispeánann ECD-TMD comhfhoirmiú “oscailte”, agus nuair a cheanglaítear ligand, spreagann sé go tapa malartú GTP GDP le cleamhnas measartha (Kd 1-5nM).

Saintréithe an chomhartha: Ní ghníomhaíonn an ceangal ligand ach G s-AC ar dhromchla an chillscannáin, ag giniúint comhartha cAMP meandarach ar feadh 15-30 nóiméad, a mheathann go tapa tar éis bhuaic na comhartha; Beagnach díchúpláil G q, earcú thar a bheith lag de - gabhdóirí, endocytosis moillithe, agus comharthaíocht cAMP intracellular neamhbhríoch.
Rogha feidhme: Tá sé tréithrithe go príomha ag iomadú agus idirdhealú osteoblasts, sintéis maitrís cnámh, gníomhachtú lag de resorption cnámh, agus éifeacht cailciam ard thar a bheith íseal, rud a fhágann go bhfuil sé ina chomhfhoirmiú idéalach le haghaidh meitibileacht sintéise cnámh.
Rogha Ligand: Tá cleamhnas ag Abalotide do chomhfhoirmiú RG 8.7 uair níos mó ná R0, rud a fhágann gurb é an t-aon druga cliniciúil ard-chlaonta RG atá ar fáil faoi láthair.

An lasc mhóilíneach "déphearsantacht": príomhshuíomh doiléir trasdul comhfhoirmiúil PTH1R

 

Tá an trasdul comhfhoirmiúil de PTH1R á rialú ag trí iarmhar doiléir, a chinneann an claonadh comhartha ligand:
His223 (ICL2): Ceanglaíonn sé go mór le - gabháil i gcomhfhoirmiú R0, agus cuireann G s bac air i gcomhfhoirmiú RG, ag cur bac ar - earcaíocht a chur ar ghabháil.
Ser489/Ser493 (C-foirceann): Fosfarlaithe ag GRK4/6 i gcomhfhoirmiú R0, ag fónamh mar - suíomh gabhála ceangailteach; Tá bac ar fhosfarylation sa chomhfhoirmiú RG, agus - ní féidir le gabháil ceangal cobhsaí.
Phe334 (TMD6): Aistríonn TMD6 amach i gcomhfhoirmiú RG, ag oscailt póca ceangailteach G; Ionradh TMD6 i gcomhfhoirmiú R0, díthiomsú G s, agus ceangal feabhsaithe - gabhála.

Foinse faisnéise tagartha:

1. Vilardaga JP, et al. Bunús móilíneach comharthaíochta agus gáinneála gabhdóirí hormóin parathyroid: paraidím GPCR teaghlaigh B. Treochtaí Pharmacol Sci. 2012
2. Déan T, et al. Roghnaíocht Ceangailteach Abaloparatide le haghaidh PTH-Comhréireanna agus Éifeachtaí de Chineál-1-Ghlacadóir ar Chomharthaíocht Iartheachtach. Inchríneolaíocht. 2016.
3. Bán AD, et al. Comharthaíocht receptor hormóin parathyroid endosomal. Am J Physiol Cell Physiol. 2022.
4. Sutkeviciute I, et al. Cinneann claonadh spásúlachta i nginiúint cAMP freagraí bitheolaíocha ar ghníomhachtú gabhdóra cineál 1 PTH. J Biol Chem. 2022.
5. Chinese Journal of Pharmacology Dul chun cinn maidir le dinimic chomhfhoirmiúil agus agónaithe claonta a fhorbairt do GPCRanna B-dhá mhíle agus fiche-a ceathair

Instealladh Abaloparatidetá homaleolaíocht 76% aige le PTHrP nádúrtha (1-34) agus gan ach 41% homology le PTH (1-34). Is iad trí ionadaí aimínaigéad neamhchoimeádach an eochair dá ghlasáil beacht de chomhfhoirmiú RG agus briseadh cothromaíocht PTH1R "pearsantacht dé", rud a idirdhealú go hiomlán ó chlaonadh R0 de teriparatide.

22ú háit: Asp → Glu-Feabhsú roghnach ar G s

 

Éifeacht nideoige struchtúrach: Tá an slabhra taobh 22ú Asp de PTHrP nádúrtha gearr agus tá nascáil hidrigine lag, rud a d'fhéadfadh aistriú comhfhoirmiúil an ghabhdóra i dtreo R0 a bheith mar thoradh go héasca; Cuirtear Glu in ionad Abalotide, leathnaítear an slabhra taobh le 1 CH ₂, agus foirmíonn an grúpa carboxyl banna hidrigine dúbailte le Arg231 i gcomhfhoirmiú RG, ag cur go mór le cobhsaíocht cúplála G s.
Tionchar doiléire comhartha: tháinig méadú 2.8 uair ar thairseach cheangailteach G s, tháinig laghdú 2.3 uair ar an comhartha cAMP EC50 (0.8nM vs 1.8nM), agus feabhsaíodh éifeachtacht gníomhachtaithe díomuan cAMP membrane cille go suntasach.
Glasáil chomhréireach: Coscann bac steiriúil Glu22 ionradh TMD6, cuireann sé cosc ​​ar aistriú comhfhoirmiúil an ghabhdóra go R0, agus cosnaíonn sé go leanúnach - suíomhanna ceangailteach gabhála (His223, Ser489).

28ú suíomh: Glutamine (Gln)→ Leucine (Leu) - atógáil idirghníomhaíochta hidreafóbach

 

Éifeacht nideoige struchtúrach: Is iarmhar polar é an 28ú Gln de PTHrP nádúrtha le droch-chomhoiriúnacht le póca hidreafóbach an receptor ECD; Cuirtear Leu hidreafóbach in ionad Abalotide, rud a chruthaíonn braislí hidreafóbach láidir le Phe108 agus Val129 den receptor ECD, ag oiriúnú go cruinn do chomhéadan oscailte ECD-TMD i gcomhfhoirmiú RG.
Tionchar nideoige comhartha: Tháinig méadú 4.1 uair ar chleamhnas comhréireachta RG, tháinig laghdú 52% ar chleamhnas comhréireachta R0, agus mhéadaigh cóimheas roghnaíochta comhfhoirmithe (RG/R0) ó 1.2 go 8.7.
Cosc ar endocytosis: Cuireann Leu28 isteach ar an gcomhéadan ceangailteach hidreafóbach idir an ligand agus - arrestin, rud a fhágann go bhfuil laghdú 61% ar éifeachtacht earcaíochta gabhála -. Cuirtear moill ar endocytosis gabhdóra go dtí 60 nóiméad (i gcomparáid le 15 nóiméad le haghaidh teriparatide).

34ú suíomh: Glutamine (Gln)→ 2-meitilanine (Aib) - Rialachán um bhac steiriúil C-críochfort

 

Tionchar struchtúrach: Is iarmhair solúbtha é an 34ú Gln de PTHrP nádúrtha a spreagann athruithe comhréire go héasca i gcríochfort C an ghabhdóra agus a chothaíonn fosfarylation GRK; Cuirtear an t-aimínaigéad neamhnádúrtha Aib in ionad Abalotide, rud a chruthaíonn bac steiriúil docht ag an gcríochfort C- chun cosc ​​a chur ar an ngabhdóir druidim le ICL3.
Tionchar comharthaí: Tháinig laghdú 73% ar an leibhéal fosfarylation de Ser489/Ser493 arna idirghabháil ag GRK4/6, bhí an ceangal cobhsaí de - gabhála bactha go hiomlán, agus tá an comhartha cAMP intracellular beagnach imithe.
Luasghéarú foirceannadh comharthaí: Laghdaíonn Aib34 cobhsaíocht na gcoimpléisc gabhdóra ligand, giorraíonn sé leath-saol díthiomsaithe ligand (τ as) go 30 soicind (180 soicind le haghaidh teriparatide), agus cuireann sé deireadh go tapa le comharthaí cAMP.

Foinse faisnéise tagartha:

1. Hattersley G, et al. Aitheantas móilíneach ar dhá hormóin endogenous ag an receptor hormone parathyroid daonna-1. J Biol Chem. 2022.
2. Peiptíd-DB. Abaloparatide: Modhnú Móilíneach & Roghnaíocht Chomhfhoirmiúil. 2026.
3. Leder BZ, et al. Comharthaíocht Difreálach agus Gníomhartha Anabolacha Abaloparatide agus Teriparatide in Osteoblasts Daonna. Ceisteanna J Bone Miner. 2021.
4. MCE. Abaloparatide (BA 058) Airíonna Struchtúrtha & Cógaseolaíochta. 2026.
5. Iris na Ceimice Íocshláinte. Feidhmiú modhnuithe aimínaigéad neamhnádúrtha ar ghníomhairí claonta GPCR dhá mhíle agus fiche-cúig

Scannán cille: an réimse baile iomlán de chomharthaíocht cAMP

 

92% den chomhartha cAMP deInstealladh Abaloparatidedírithe ar an membrane cille, agus tá an comhfhoirmiú RG in iúl go mór ar dhromchla membrane osteoblast PTH1R. Tarchuirtear an comhartha go díreach chuig an éifeachtóir osteogenic gan aon chaillteanas spáis.
Gníomhaíonn cAMP membrane cille membrane-PKA faoi cheangal, ag díriú ar rialáil gabhdóirí membrane osteoblast agus bealaí ian (cosúil le Ca ² ⁺ - ATPase), ag cur chun cinn sil-leagan cailciam agus fosfar agus mianrú maitrís cnámh.

Corp inmheánach: Cosc ar - chomhartha gabhála as baile

 

Níl ráta endocytosis na ngabhdóirí arna n-idirghabháil ag Abalotide ach 24% (78% le haghaidh Teriparatide), agus níl beagnach aon chúpláil G s gabhdóirí sa endosome. Tá an comhartha cAMP sa endosome níos lú ná 5% den membrane cille.
Ní féidir leis an ngabháil endoplasmach - coimpléisc chomharthaí a chruthú, ní ghníomhaíonn sé na cosáin reticulum endoplasmic ERK agus JNK, agus cuireann sé bac ar thrascríobh ghéinte aisghabhála cnámh marthanach (amhail RANKL agus CTSK).

Iontráil éifeachtach comharthaí osteogenic isteach sa núicléas agus idircheapadh comharthaí osteoclast

 

Téann CAMP PKA fosfarylated Runx2/Osterix isteach go tapa sa núicléas (10 nóiméad) agus ceanglaíonn sé leis an tionscnóir géine oistéigineach, a eascraíonn i méadú 3.7-huaire ar ghníomhaíocht tras-scríobh.
Mar gheall ar a dhéine lag agus a fhad ghearr, ní féidir leis an comhartha - arrestin-ERK dul isteach sa núicléas go héifeachtach, agus cuirtear bac ar ghníomhachtú fachtóirí trascríobh a bhaineann le osteoclast (NFATc1, c-Fos). Ní mhéadaíonn an cóimheas RANKL/OPG ach 38% (tá Teriparatide 112%).

Foinse faisnéise tagartha:

1. Vilardaga JP, et al. Gabhdóir PTH-1 léargais chomharthaíochta-meicniúla agus ionchais theiripeacha. Nat Rev Endocrinol. 2023.
2. Whalen EP, et al. Rannpháirtíocht Tosaigh Inchomparáide ar Bhealaí Comharthaíochta Intracellular ag Ligands Gabhdóirí Hormóin Parathyroid. Ceisteanna J Bone Miner. 2021.
3. Bhí Frolik W, et al. Léiríonn Abaloparatide freagairt osteoanabolic níos mó agus spreagadh cAMP níos airde agus -earcaíocht chun stop a chur leis ná teriparatide. J Pharmacol Cait Ther. 2020.

Clibeanna Te: instealladh abaloparatide, monaróirí instealladh abaloparatide tSín, soláthraithe