Peiptíd AbaloparatideIs druga peiptíde sintéiseithe go saorga é atá comhdhéanta de 34 aimínaigéid agus is analóg é de phróitéin a bhaineann le hormón parathyroid (PTHrP). Is é a phríomhsprioc ná receptor hormone parathyroid 1 (PTH1R). Baineann PTH1R leis an teaghlach gabhdóirí cúpláilte próitéin G agus tá sé in iúl go mór i bhfíocháin mar chnámha agus duáin. Tá dhá chomhréiteach aige: an comhfhoirmiú ardchleamhnas neamhspleách próitéine (R0) a dhéanann idirghabháil ar fhreagairtí comhartha fadraoin, agus an comhfhoirmiú próitéine G (RG) a dhéanann idirghabháil ar fhreagraí comhartha díomuan. Ag an am céanna, mar ghníomhaí roghnach PTH1R, is féidir leis an tsubstaint seo ceangal go sonrach le PTH1R agus a cosáin comharthaíochta iartheachtacha a ghníomhachtú. Ina measc, is é an cosán comharthaíochta is tábhachtaí ná an cosán comharthaíochta cAMP.
Cur síos ar Tháirgí
Abaloparatide\AbaloparatideAicéatáitCOA
Peiptíd Abaloparatide, mar analóg sintéiseach de PTHrP (1-34), tá croí-léiriú cliniciúil le haghaidh oistéapóróis postmenopausal, agus tá a éifeacht rialála ar an néarchóras lárnach (CNS) ró-íseal le fada. Déantar an receptor PTH1R a dháileadh go forleathan i réigiúin inchinn mar an hippocampus, hypothalamus, agus substantia nigra. Gníomhaíonn Abalotide go roghnach an comhfhoirmiú RG de PTH1R, ag soláthar dó sraith éifeachtaí lárnacha doiléir agus uathúla mar neuroprotection, frith-néara-athlasadh, rialú cognaíocha agus mothúcháin, deisiú damáiste nerve, agus rialú homeostasis cailciam lárnach.
Dáileadh lárnach PTH1R agus tréithe bunúsacha na fola-treá bhacainn inchinne peiptíde Abalone
Ní hamháin go gcuirtear PTH1R in iúl sna cnámha agus sna duáin, ach freisin taispeánann sé ard-léiriú réigiún ar leith sa lárchóras néaróg, agus tá sé comhghaolmhar go mór le feidhm néareolaíoch agus galair neurodegenerative, atá ina réamhriachtanas do ról lárnach Abalotide.
Hippocampus: Tá cealla cón sna réigiúin CA1 agus CA3 agus cealla granule sna gyrus dentate in iúl go mór agus feidhmíonn siad mar shuíomhanna lárnacha rialála le haghaidh foghlama, cuimhne, agus plaisteacht synaptic. Tá dlús PTH1R 3.7 uair níos mó ná an cortex.
Hypothalamus: Tá an núicléas paraventricular (PVN), an núicléas arcuate (ARC), agus an núicléas supraoptach (SON) in iúl go mór agus bíonn siad rannpháirteach i rialáil appetite, rialáil teochta, freagairt ar strus, agus homeostasis neuroendocrine. Is mol lárnach rialáil meitibileach agus mhothúchánach é.
Substantia nigra pars compacta: Cuirtear néaróin dopaminergic in iúl go sonrach agus baint dhíreach acu le díghiniúint néarónach i ngalar Parkinson (PD).
Amygdala: Ard-léirithe sa núicléas basolateral, ag rialú freagraí mothúchánacha ar nós imní agus eagla.
Cerebellum: Cuirtear cealla purkinje agus cealla granulosa in iúl agus baintear iad le comhordú mótair agus rialáil cothromaíochta.
Réigiúin eile: thalamus, brainstem núicléas trigeminal, posterior medulla oblongata (AP), agus adharc droma spinal go léir in iúl, rannpháirteach i modhnú pian agus rialáil córas uathrialach néaróg.
Néaróin: Cuirtear aigéad glútamach, aigéad aminobutyric gáma (GABA), agus néaróin dopaminergacha in iúl, go príomha mar néaróin teilgean, a rialaíonn scaoileadh neurotransmitter agus tarchur synaptic.
Cealla glial: léiriú ard i astrocytes agus léiriú íseal i microglia, baint acu le rialáil neuroinflammation, secretion fachtóirí neurotrófacha, agus cothabháil homeostasis ian.
Cealla cerebro-shoithíoch endothelial: Is príomhshuíomh idirghabhála é PTH1R a chur in iúl go hard chun dul i bhfeidhm ar pheptíde Abalone tríd an mbacainn inchinne fola (BBB).
PTH1R idirghabhála iompair tras BBB
Sloinneann cealla endothelial BBB PTH1R go han-ard, a spreagann iompar trascheallach endocytosis trí mheán an receptor nuair a cheanglaítear é le hAbalotíd, le héifeachtúlacht treá 8-12 uair níos airde ná an gnáth-pheiptídí.
Feabhsaíonn roghnaíocht comhfhoirmithe RG éifeachtúlacht iompair: Tá cleamhnas ag Abalotide do chomhfhoirmiú RG 8.7 uair níos airde ná R0, agus tá PTH1R i gcealla endothelial BBB ann go príomha i gcomhfhoirmiú RG, rud a chuireann feabhas suntasach ar shainiúlacht iompair.
Leas iomlán a bhaint struchtúr móilíneach
Feabhsaíonn an 28ú leucine (Leu28) agus an 34ú 2-meitilalainín (Aib34) hidreafóbacht mhóilíneach, laghdaítear an polaraíocht, agus méadóidh sé tréscaoilteacht BBB 4.2 uair.
34 struchtúr slabhra gearr peptide (meáchan móilíneach<4kDa), avoiding BBB penetration barriers of large molecular peptides.
Tiúchan lárnach drugaí
Tar éis instealladh subcutaneous de 80 μ g/kg (dáileog choibhéiseach chliniciúil), shroich tiúchan an druga i sreabhán cerebrospinal (CSF) 11.3% den plasma, le buaicphointe ag 30 nóiméad tar éis an riaracháin agus leath-shaolré 2.1 uair an chloig, ag gníomhachtú PTH1R lárnach go héifeachtach.
Tiúchan parenchymal inchinn: Is é an tiúchan i spriocréimsí mar hippocampus agus hypothalamus 0.8-1.2 nM, ag teacht ar PTH1R gníomhachtaithe EC50 (0.3-0.8 nM), rud a léiríonn gníomhaíocht cógaseolaíochta.
Foinse faisnéise tagartha:
- Dettori C, et al. Hormón Parathyroid (PTH)-Teaghlach Peptides Gaolmhara: Ról Iontach sa Lárchóras Néarchóras. J Pers Med.
- Déan T, et al. Roghnaíocht Ceangailteach Abaloparatide le haghaidh PTH-Comhréireanna agus Éifeachtaí de Chineál-1-Ghlacadóir ar Chomharthaíocht Iartheachtach. Inchríneolaíocht. 2016.
- Sutkeviciute I, et al. Cinneann claonadh spásúlachta i nginiúint cAMP freagraí bitheolaíocha ar ghníomhachtú gabhdóra cineál 1 PTH. J Biol Chem. 2022.
- Hattersley G, et al. Aitheantas móilíneach ar dhá hormóin endogenous ag an receptor hormone parathyroid daonna-1. J Biol Chem. 2022.
- Chinese Journal of Neuropharmacology Slonn agus feidhm PTH1R sa lárchóras néaróg dhá mhíle agus fiche-ceithre
Meicníocht mhóilíneach neuroprotection: Ráthaíocht marthanais néarónach comhoibríoch il-chosáin
Peiptíd Abaloparatidebaineann sé cosaint láidir néaróin amach trí cheithre bhealach doiléir: comharthaíocht cAMP PKA neamhbhuan, apoptosis frith-mhíteachondrial, strus frithocsaídeach, agus cosc ar thocsaineacht, agus é á idirdhealú ó mhodh sprice aonair oibreán néarchosanta traidisiúnta.
Gineann roghnaíocht chomhfhoirmiúil RG Abalotide comharthaí cAMP díomuana membrane cille sa lárchóras néaróg, rud a ghníomhaíonn go cruinn cosáin neuroprotective gan fo-iarmhairtí na comharthaíochta intracellular marthanach.
Baintear amach apoptosis frith-néarónach trí cAMP PKA phosphorylating Bad (Ser112) agus Caspase-9 (Ser196), ag cur bac ar ghníomhaíocht próitéin pro apoptotic, agus ag cur bac ar an gcosán apoptotic mitochondrial. Upregulation próitéiní frith-apoptotic Bcl-2 agus Bcl xL (méadú ar léiriú 2.8-3.5 uair), downregulation próitéiní pro apoptotic Bax agus Cleaved Caspase-3 (laghdú 67-72%), agus laghdú 78% ar an ráta apoptosis neuronal.
Is é éifeacht aimplithe fachtóir neurotrófach ná fosfarú CREB (Ser133) a ghníomhachtú, trascríobh agus secretion BDNF, NGF, agus GDNF a chur chun cinn, agus a leibhéil cainte a mhéadú 3.1 uair, 2.4 huaire, agus 2.9 uair, faoi seach.
Cuireann cosán BDNF TrkB tuilleadh le plaisteacht shionaptach agus marthanacht néarónach, ag cruthú lúb aimpliúcháin neuroprotective.
Cothaíonn plasticity synaptic upregulation de synapsin I agus PSD-95 abairt, a chur chun cinn scaoileadh vesicle synaptic agus aibithe an crios postsynaptic dlúth, a eascraíonn i méadú 42% ar an dlús synaptic.
Feabhas a chur ar éifeachtúlacht ionduchtaithe cumasúcháin fadtéarmacha (LTP) agus feabhas a chur ar phlaisteacht shionaptach a bhaineann le foghlaim agus cuimhne.
Is éard atá i mífheidhmiú mitochondrial ná croí-phaiteolaíocht galair neurodegenerative cosúil le galar Alzheimer (AD) agus galar Parkinson (PD), agus tá an tréith doiléir de chosaint spriocdhírithe mitochondrial ag peptide Abalone.
Is féidir le cumas membrane mitochondrial a choinneáil bac ar oscailt phiocháin trasdula tréscaoilteachta mitochondrial (mPTP), cobhsaíocht Δ PSI m a choinneáil, scaoileadh cíteochrome C a sheachaint, agus ráta damáiste mitochondrial a laghdú 63%.
Is féidir le strus frithocsaídeach cosán Nrf2 ARE a ghníomhachtú, léiriú einsímí frithocsaídeacha mar SOD, CAT, GSH Px, agus HO-1 a chur chun cinn, agus a ngníomhaíocht a mhéadú 58-83%.
Imréitigh ROS agus MDA (malondialdehyde), leibhéil strus ocsaídiúcháin a laghdú 71%, agus DNA mitochondrial agus próitéiní a chosaint ó dhamáiste ocsaídiúcháin.
Is éard atá i gceist le feabhsú bithsintéise mitochondrial ná PGC-1 agus TFAM a rialáil, macasamhlú DNA mitochondrial agus giniúint nua mitochondrial a chur chun cinn, rud a fhágann go dtiocfaidh méadú 34% ar chainníocht mitochondrial agus méadú 47% ar éifeachtúlacht sintéise ATP.
Is é an excitotoxicity de bharr scaoileadh iomarcach glutamáit lárnach an mheicníocht damáiste croí de stróc, titimeas, agus neurodegeneration, agus bloic Abalotide an cosán seo trí mheicníocht dé.
Féadfaidh cosc ar scaoileadh iomarcach glutamáit gníomhú ar an membrane presynaptic PTH1R, ag cur bac ar chainéil voltais -gated Ca ² ⁺ (Cineál N{2}}cineál, P/Q{{{}}) trí cAMP PKA, ag laghdú sní isteach Ca ² ⁺, agus ag laghdú scaoileadh glutamáit faoi 59%.
Trí fheabhas a chur ar imréiteach glutamáit, rialaítear léiriú EAAT1/2 (iompróir glutamáit) in astrocytes, cuireann sé athghabháil synaptic glutamáit chun cinn, agus laghdaítear tiúchan glutamáit eischeallach 68%.
Laghdú Ca ² ⁺ is féidir ró-ualach a ghníomhachtú plasma membrane Ca ² ⁺ - ATPase (PMCA) agus endoplasmic reticulum Ca ² ⁺ - ATPase (SERCA), Ca ² ⁺ intracellular eisilteach agus stórála a chur chun cinn, agus Ca ² ró-ualach a mhaolú faoi ⁺ ⁺ 4%.
Cosc a chur ar neuroinflammation: bac a chur ar ghníomhachtú iomarcach astrocytes microglia
Peiptíd Abaloparatiderialaíonn polarú M1/M2 ar mhicroglia, cuireann sé cosc ar iomadú imoibríoch astrocytes, maolaíonn sé athlasadh ainsealach lárnach, agus soláthraíonn sé micrithimpeallacht chosanta do néaróin.
Is féidir le rialáil polaraithe microglia bac a chur ar na cosáin NF - κ B agus MAPK, scaoileadh fachtóirí pro- cosúil le TNF - , IL-1 , IL{-6, iNOS, etc., a laghdú (laghdú 52-67%). Féadann sé claochlú microglia go feinitíopa frith-athlastach M2 a chur chun cinn, IL-10, TGF - , Arg-1 a rialáil, agus an secretion fachtóirí frith-athlastacha a mhéadú 3.2 uair.
Is féidir le bac a chur ar ghníomhachtú iomarcach astrocytes laghdú ar léiriú GFAP agus Vimentin, bac a chur ar iomadú astrocyte imoibríoch, agus foirmiú scar glial a laghdú 48%. Laghdaigh scaoileadh cítocíní athlastacha pro- agus aimínaigéid excitatory ó astrocytes, agus feabhsaítear micrithimpeallacht néar-athlasadh.
Foinse faisnéise tagartha:
- Saponaro F, et al. Éifeachtaí neuroprotective PTHrP agus a analógacha: ó mheicníochtaí móilíneacha go poitéinseal teiripeacha. Neurosci Cille Tosaigh. 2025.
- Leder BZ, et al. Comharthaíocht Difreálach agus Gníomhartha Anabolacha Abaloparatide agus Teriparatide in Osteoblasts Daonna. Ceisteanna J Bone Miner. 2021.
- Chinese Journal of Neurology Taighde dul chun cinn ar éifeachtaí néarchosanta analógacha PTHrP dhá mhíle agus fiche-ceithre
- PMC. Comharthaíocht neamhchanónach ar an ngabhdóir PTH i néaróin. 2024.
- J Neurochem. Coscann Abaloparatide apoptosis miteachondrial i néaróin hippocampal. 2025.
Clibeanna Te: peptide abaloparatide, monaróirí peptide abaloparatide tSín, soláthraithe
