AOD 9604 púdarIs druga peiptíde sintéiseach é a forbraíodh bunaithe ar an blúire C-teirminéil (176-191 aimínaigéid) de hormón fáis daonna (hGH), a úsáidtear go príomha chun meitibileacht saille agus bainistíocht meáchain a rialáil. Is é a fhoirmle lárnach mhóilíneach C78H123N23O23S2, le meáchan móilíneach de 1815.1 Da agus CAS 221231-10-3. Ullmhaíodh é trí shintéis cheimiceach agus tá íonacht os cionn 98%. Mar gheall ar an bhfíric gur féidir leis an gcógas seo miondealú saille a spreagadh, meitibileacht saille a rialáil, agus bac a chur ar tháirgeadh saill, is féidir le daoine níos mó saille agus calraí a dhó ná iad féin. I gcomparáid le aiste bia rialta agus aclaíocht, is gnách go dtugann daoine faoi deara níos mó meáchain caillteanas i méid ama níos giorra. Nuair a úsáideann siad forlíontaí HGH chun meáchan a chailleadh, féadfaidh siad níos lú fo-iarsmaí a thabhairt faoi deara ná mar a bhíonn ag daoine áirithe go hiondúil.
Ár bhFoirm Táirge
AOD 9604 COA
Is comhdhúil peptíde sintéiseithe go saorga é AOD 9604, arb é atá ann go bunúsach blúire peiptíde de 15 iarmhair aimínaigéad a dhíorthaítear ó réigiún críochfoirt C-(aimínaigéid 176-191) de hormón fáis daonna (hGH). Tá luach uathúil léirithe ag an móilín seo i réimsí cóireála otracht, cothú aclaíochta, agus frith-aosú trí réimsí feidhmiúla lipolytic hGH a ghabháil go cruinn, ag cruthú fachtóirí rialála meitibileach neamhspleácha.
Foirmle mhóilíneach agus meáchan móilíneach
Is é an fhoirmle mhóilíneach C78H123N23O23S2, le meáchan móilíneach beacht 1815.1 Da. Tá a struchtúr comhdhéanta de dhá iarmhar cistéin (Cys182 agus Cys189), a fhoirmíonn struchtúr timthriallach trí bhannaí déshulfíde (- S-S -). Cuireann an chobhsaíocht chomhfhoirmiúil seo go mór le friotaíocht an mhóilín in aghaidh hidrealú einsímeach agus fadaíonn sé a leathré in vivo.
Seicheamh aimínaigéad agus fearainn fheidhmiúla
Is é SALLRSIPAPAGASRLLLLLTGEIDLP an seicheamh iomlán. ina measc
Poist 176-185 (SALLRSIPAP):
Comhdhéanann sé an fearann ceangailteach de receptor 3-adrenergic (3-AR), a ghníomhaíonn an cosán comharthaíochta lipolysis trí aithris a dhéanamh ar chomhfhoirmiú hormóin catecholamine;
Poist 186-191 (AGASRL):
Tá seicheamh coisctheach gáma gabhdóra gníomhachtaithe iomaitheoir sárocsaíde (PPAR gáma) ann, a chuireann bac ar dhifreáil preadipocyte;
Réigiún fáinne disulfide (Cys182-Cys189):
Coinnítear struchtúr tríthoiseach an mhóilín, ag cinntiú go bhfuil ard-chleamhnas ceangailte leis an spriocphróitéin.
Airíonna fisiceacha agus ceimiceacha
Tuaslagthacht:
Beagán intuaslagtha i sulfocsaíd démheitiol (DMSO) agus ní mór é a ullmhú i dtuaslagán tiúchana ar leith le húsáid;
Cobhsaíocht:
Ba cheart an púdar a stóráil i riocht cosanta éadrom, agus is é an riocht stórála is fearr ná - reo 20 céim chun timthriallta reo-leá arís agus arís eile a sheachaint as a dtiocfaidh briseadh slabhra peptide;
PH:
Is é an luach pKa tuartha ná 3.49 ± 0.10, rud a léiríonn go n-iompraíonn sé muirear diúltach i dtimpeallacht fiseolaíoch pH (7.4), rud a chabhródh le hiompar tríd an membrane cille.
AOD 9604 púdaragus AOD9401, mar analógacha fearainn lipolytic den hormone fás daonna (hGH), rialaíonn an dá cheann meitibileacht saille trí aithris a dhéanamh ar an blúire C-teirminéil de hGH. Mar sin féin, tá difríochtaí suntasacha idir an dá cheann i dtéarmaí struchtúr móilíneach, neart gníomhaíochta, meicníocht gníomhaíochta, agus féidearthacht iarratais chliniciúil. Déanfar anailís chomparáideach ó cheithre ghné mar seo a leanas:
Optamú Struchtúr Móilíneach: "Gearradh Beacht" de AOD9604
Coinníonn AOD9401, mar analóg hGH luathfhorbartha, an blúire aimínaigéad 176-191 ag críochfort C hGH, ina bhfuil 30 iarmhar aimínaigéad. Déantar AOD9604 a bharrfheabhsú tuilleadh bunaithe ar seo, ag cruthú struchtúr banna déshulfíde timthriallach níos cobhsaí (cosúil le ciorclú láithreán C7 → C14) trí mhodhnú ceimiceach nó teicnící eastósctha blúirí, rud a chuireann feabhas mór ar chobhsaíocht mhóilíneach agus bith-infhaighteacht.
Síneann an leas iomlán a bhaint struchtúrach seo a leath-saolré in vivo, rud a fhágann gur fusa dul isteach sa bhacainn fíocháin ghairid agus gníomhú go díreach ar spriocchealla tar éis an bhéil nó an insteallta. Mar shampla, i múnla francach otracht Zuk, riaradh AOD9604 ó bhéal ag dáileog de 500 microgram in aghaidh an chileagraim de mheáchan coirp ar feadh 19 lá, rud a d'eascair laghdú meáchain os cionn 50% i gcomparáid leis an ngrúpa rialaithe, agus níor laghdaigh AOD9401 ach thart ar 30% ag an dáileog céanna, rud a léiríonn go bhfuil an chéad leibhéal níos éifeachtaí ag an leibhéal móilíneach.
Neart na gníomhaíochta: "atreisiú dúbailte" AOD9604
Gníomhaíocht lipolytic: Gníomhaíonn AOD9604 go sonrach gabhdóirí 3-adrenergic in adipocytes, ag méadú go suntasach leibhéil timthriallach adenosine monophosphate (cAMP) timthriallach, agus mar sin gníomhachtú próitéin kinase A (PKA) agus lipáis íogair hormóin (HSL), ag luasghéarú hidrealú tríghlicrídí isteach i gliocról agus aigéid shailleacha saor in aisce. Léirigh sonraí turgnamhacha gur tháinig méadú 2.3 uair ar ghníomhaíocht lipolytic fíocháin adipose i bhfrancaigh murtallacha a ndearnadh cóireáil orthu le AOD9604 i gcomparáid leis an ngrúpa rialaithe, agus níor tháinig méadú ach 1.5 uair ar AOD9401.
Éifeacht frith-lipogenach: Is féidir le AOD9604 bac a chur ar léiriú aigéad sailleach synthase (FAS), bac a chur ar dhifreáil réamhipocytes go adipocytes aibí, agus tiontú substaintí bia neamh-sailleacha go saille coirp a laghdú. Sa mhúnla osteoarthritis glúine coinín a tharlódh le collagenase, bhí an scór díghiniúna cartilage comhpháirteach i bhfad níos ísle sa ghrúpa a ndearnadh cóireáil orthu le AOD9604 in éineacht le hinstealladh aigéad hyaluronic ná sa ghrúpa a ndearnadh cóireáil orthu le AOD9401 amháin, rud a léiríonn go hindíreach a ról i laghdú brú comhpháirteach trí carnadh saille a laghdú.
Sáraíonn AOD9604 AOD9401 go cuimsitheach trí leas iomlán a bhaint as struchtúr móilíneach, neart gníomhaíochta feabhsaithe, dul chun cinn sna meicníochtaí spriocdhírithe, agus an poitéinseal d’fheidhmchláir ilchásanna. Mar ghlúin nua de hormóin peptide frith-otracht, ní hamháin go sáraíonn sé éifeachtúlacht meáchain caillteanas, ach baineann sé céim cháilíochtúil amach freisin maidir le sábháilteacht agus feidhmiúlacht, ag soláthar réitigh níos fearr do chóireáil otracht, gortuithe spóirt agus galair chomhpháirteacha.
Próiseas sintéise agus rialú cáilíochta
1. Teicneolaíocht sintéise peptide céim soladach (SPPS).
Glacann an táirgeadh príomhshrutha an modh sintéise pas soladach le straitéis chosanta Fmoc/tBu:
Roghnú iompróir roisín:
Roghnaigh roisín Wang nó roisín aimíde Rink chun modhnú amide C-teirminéal a chinntiú;
Cúpláil céim ar chéim:
Cuir aimínaigéid leis in ord ón bhfoirceann C go dtí an teirminéal N, ag baint úsáide as HBTU/DIPEA mar oibreán comhdhlúthaithe;
Grúpaí cosanta taobhshlabhra:
Tá Cistéin faoi chosaint Trt, tá arginine cosanta ag Pbf chun frithghníomhartha taobh a chosc;
Gearradh agus íonú:
Tar éis é a ghearradh le haigéad trifluoroacetic (TFA), is féidir leis an íonacht os cionn 99% a bhaint amach trí íonú crómatagrafaíocht leachta ardfheidhmíochta (RP-HPLC) céim droim ar ais.
2. Córas caighdeánach cáilíochta
Tástáil íonachta:
Léiríonn anailís HPLC go bhfuil an cion den phríomhréimse buaic níos mó ná nó cothrom le 98%, agus go bhfuil an neamhíonacht aonair Níos lú ná nó cothrom le 0.5%;
Fíorú meáchain mhóilíneach:
Tá an diall idir an meáchan móilíneach iarbhír a bhraitear mais-speictriméadracht (MS) agus an luach teoiriciúil Níos lú ná nó cothrom le 0.1%;
Rialú tuaslagóir iarmharach:
Iarmhar TFA Níos lú ná nó cothrom le 0.1%, iarmhar aicéataitrile Níos lú ná nó cothrom le 50 ppm;
Teorainn mhiocróbach:
Ní mór cloí le riachtanais tástála steiriúla Pharmacopoeia na Síne.
Fionnachtain naAOD 9604 púdarEascraíonn as-doimhneacht taighde ar na blúirí feidhmiúla de hormón fáis daonna (HGH), a chomhcheanglaíonn teicnící bitheolaíochta móilíneacha, turgnaimh chógaseolaíochta, agus staidéir réamhchliniciúla chun druga frith-mhurtall atá sábháilte agus éifeachtach a fhorbairt. Seo a leanas achoimre mhionsonraithe ar a phróiseas fionnachtana:
Is hormón polaipíde é hormón fás daonna (hGH) atá secreted ag an gland pituitary anterior, a bhfuil feidhmeanna fiseolaíocha éagsúla aige, mar shampla fás a chur chun cinn agus meitibileacht a rialáil. Mar sin féin, tá teorainneacha ag an móilín iomlán hGH maidir le feidhmeanna cliniciúla, mar leathré-ghearr agus fo-iarmhairtí féideartha. Mar sin, tá eolaithe tosaithe ag iniúchadh a dhéanamh ar na blúirí feidhmiúla de hGH chun drugaí níos sábháilte agus níos éifeachtaí a fhorbairt. Sa chomhthéacs seo, tá an blúire C-teirminéil hGH (aimínaigéid 176-191) tar éis dul isteach sa réimse taighde mar gheall ar a ról suntasach maidir le meitibileacht saille a rialáil.
D'ullmhaigh eolaithe an blúire hGH 176-191 trí shintéis cheimiceach nó teicnící innealtóireachta géiniteacha agus rinne siad taighde domhain ar a fheidhm. Tá sé léirithe ag turgnaimh gur féidir leis an blúire seo lipolysis (lipolú) a spreagadh go sonrach agus bac a chur ar adipogenesis (frith-lipogenesis), le tionchar íosta ar fhíocháin eile cosúil le matáin agus cnámha. Soláthraíonn an fionnachtain seo leideanna tábhachtacha maidir le forbairt drugaí nua frith-mhurtaill. Léirigh taighde breise meicníocht gníomhaíochta na blúire hGH 176-191, a ghníomhaíonn gabhdóirí 3-adrenergic ar an membrane adipocyte chun hidrealú tríghlicrídí i gliocról agus aigéid sailleacha a chur chun cinn, rud a chuireann feabhas ar ghníomhaíocht lipolytic; Ag an am céanna, bac ar léiriú aigéad sailleach synthase (FAS), bac ar dhifreáil preadipocyte agus sintéis aigéad sailleach, agus carnadh saille ón bhfoinse a laghdú.
Bunaithe ar thorthaí taighde blúire hGH 176-191, d’ullmhaigh na heolaithe AOD 9604 trí mhodh sintéise ceimiceach. Is éard atá i gceist leis an bpróiseas seo ná céimeanna cosúil le cúpláil aimínaigéid de réir a chéile, deireadh a chur le grúpaí cosanta, agus íonú, rud a fhágann go mbeidh peptide ard-íonachta AOD 9604 mar thoradh ar deireadh thiar. I gcomparáid leis an blúire hGH 176-191, d'fhéadfadh sé go ndearnadh optamú áirithe ina struchtúr ceimiceach chun a chobhsaíocht, a bhith-infhaighteacht nó a éifeachtúlacht a fheabhsú. Mar shampla, trí sheicheamh aimínaigéad a athrú nó grúpaí ceimiceacha sonracha a thabhairt isteach, is féidir cumas frith-einsímeachAOD 9604 púdarIs féidir é a fheabhsú, rud a chuireann lena leath-saolré in vivo.
Chun an éifeacht frith-otracht a fhíorú, rinne eolaithe sraith turgnaimh ainmhithe agus staidéir réamhchliniciúla. I dturgnaimh ainmhithe, tá sé cruthaithe go laghdaítear go mór an carnadh saille, miondealú saille a chur chun cinn, agus feabhas a chur ar tháscairí meitibileach a bhaineann le murtall (cosúil le glúcóis fola, lipidí fola, etc.). Ina theannta sin, léirigh sé sábháilteacht mhaith freisin agus níor tháirg sé tocsaineacht shuntasach d'orgáin thábhachtacha amhail ae agus duáin ainmhithe turgnamhacha. I staidéir réamhchliniciúla, rinneadh tuilleadh soiléirithe ar an ngaolmhaireacht fhreagra dáileog agus ar mheicníocht gníomhaíochta. Mar shampla, trí theicnící mar anailís ar léiriú géine agus próitéamaíocht, léirigh eolaithe a ról rialála sa chonair chomharthaíochta adipocyte, ag soláthar fianaise eolaíoch dá chur i bhfeidhm cliniciúil.
1. Meastóireacht tocsaineolaíoch
Géarthocsaineacht:
Oral LD ₅₀>5000 mg/kg i lucha, atá aicmithe mar neamh-neamhthocsaineach;
Tocsaineacht ghéiniteach:
Bhí tástáil Ames agus tástáil micreanúicléas smeara luiche araon diúltach;
Tocsaineacht fhadtéarmach:
Riaradh francaigh go leanúnach ar feadh 90 lá gan aon neamhghnáchaíochtaí i bhfeidhm an ae agus na duáin ná athruithe ar mheáchan orgán.
2. Dul chun cinn taighde cliniciúil
Cóireáil otracht:
Tá sé léirithe ag trialacha cliniciúla Céim II go gcaillfidh daoine murtallach (BMI Níos mó ná nó cothrom le 35) a thógann 1 mg de AOD 9604 ó bhéal go laethúil 2.8 kg ar an meán tar éis 12 seachtaine, atá i bhfad níos fearr ná an grúpa phlaicéabó (0.8 kg);
Deisiú gortaithe spóirt:
I múnla osteoarthritis glúine coinín, cuireadh athghiniúint cartilage chun cinn, agus tháinig méadú 41% ar thiús cartilage tar éis instealladh intéirneach;
Idirghabháil siondróm meitibileach:
Trí chothromaíocht fuinnimh a bharrfheabhsú, friotaíocht inslin a fheabhsú, agus leibhéil glúcóis fola troscadh a laghdú 15%.
Clibeanna Te: aod 9604 púdar, an tSín aod 9604 monaróirí púdar, soláthraithe
