Peipstatin A

Is é croí-mheicníocht phaiteolaíoch an ulcer gastrach ná damáiste a dhéanamh don bhacainn chosanta mucosal gastrach agus éagothroime díleá aigéid ghastrach/pepsin. Tá pepsin secreted ag príomhchealla an bholg agus gníomhachtaithe mar pepsin i dtimpeallacht aigéad gastrach (pH).<4). The latter can degrade proteins in food, but excessive activation can also digest the gastric mucosa itself, leading to ulcer formation. Research has shown that the activity of gastric protease is positively correlated with the severity of ulcers, and inhibiting its activity is one of the key strategies for treating gastric ulcers. It has extremely strong inhibitory activity against gastric protease, with an IC50 value of only 4.5 nM. Rat experiments have shown that oral administration of Pepstatin (0.5-50 mg/kg) can significantly reduce the incidence of pyloric ligation ulcers, and its mechanism is related to direct inhibition of gastric protease activity and reduction of gastric acid damage to gastric mucosa.

Deimhníodh le tuilleadh taighde gur féidir le Pepstatin feidhm bhacainn na gcealla epithelial mucosal gastrach a choinneáil trí dhíghrádú próitéiní acomhal daingean (cosúil le occludin agus claudin) arna idirghabháil ag protease gastrach a chosc, rud a laghdaíonn damáiste mucosal de bharr aife aigéad gastrach. Cé gur léirigh Pepstatin éifeachtaí frith-ulcera maithe i múnlaí ainmhithe, tá dúshláin fós le sárú ag a fheidhmiú cliniciúil. Ar thaobh amháin, tá bith-infhaighteacht béil Pepstatin nádúrtha sách íseal, agus is gá a chobhsaíocht agus a ráta ionsú a fheabhsú trí theicneolaíocht modhnú struchtúrach nó nana-fhoirmithe; Ar an láimh eile, d'fhéadfadh úsáid fadtéarmach bac a chur ar fheidhm díleácha, agus ní mór an éifeachtúlacht agus an tsábháilteacht a chothromú. Faoi láthair, úsáidtear Pepstatin níos coitianta mar uirlis taighde chun meicníochtaí ulcers gastric a iniúchadh, seachas go díreach mar dhruga cliniciúil.

Is galar ainsealach é GERD de bharr aife na n-ábhar gastrach isteach san éasafagas, rud as a dtagann airíonna cosúil le dó croí agus aife aigéadach. Aigéad gastrach (pH<2) is the main damaging factor for reflux, but when activated in an acidic environment, gastric protease can break down the mucosal barrier by degrading tight junction proteins and glycoproteins in the esophageal mucosa, leading to deep tissue damage. Research has shown that gastric protease activity is closely related to the severity of GERD and the risk of complications such as Barrett's esophagus. The study in Gastroenterology utilized acetylgastrin (Pepstatin analog) to specifically inhibit gastric protease activity, confirming that gastric protease reflux to the esophageal mucosa can break down the mucosal barrier by degrading occludin and claudin.

Peipstatin Ais féidir leis an damáiste aife don mhúcóis esophageal a laghdú agus deisiú mucosal a chur chun cinn trí chosc a chur ar protease gastrach. Ina theannta sin, is féidir le Pepstatin bac a chur ar apoptosis de bharr aife na gcealla epithelial esophageal, rud a chosnaíonn sláine mucosal a thuilleadh. Faoi láthair, is é an chóireáil chaighdeánach do GERD ná coscairí caidéil prótóin (PPI), ach tá droch-fhreagairt ag roinnt othar ar PPIanna nó déanann siad friotaíocht a fhorbairt. Féadfaidh an meascán de Pepstatin A agus PPI éifeachtúlacht theiripeach a fheabhsú trí mheicníocht déach chun cosc ​​a chur ar secretion aigéad gastrach agus bac a chur ar ghníomhaíocht próitéáis gastrach, go háirithe d'othair a bhfuil GERD teasfhulangach orthu. Ina theannta sin, is féidir le riarachán áitiúil Pepstatin (cosúil le glóthach esophageal) fo-iarsmaí sistéamach a laghdú agus comhlíonadh cóireála a fheabhsú.

Is iad gnéithe paiteolaíocha IBD (lena n-áirítear galar Crohn agus colitis ulcerative) gníomhachtú neamhghnácha ar dhíolúine mucosal intestinal agus athlasadh ainsealach. Is próitéáis aspartach é Cathepsin D a rialaítear i mucóis intestinal othar IBD. Méadaíonn sé athlasadh intestinal agus damáiste fíocháin trí scaoileadh cítocíní athlastacha pro- (cosúil le IL-6, TNF -) agus apoptosis cealla epithelial intestinal a chur chun cinn. Is féidir le Pepstatin bac a chur go sonrach ar ghníomhaíocht próteas D, rud a chuireann bac ar a éifeacht athlastach pro. Tá sé léirithe ag turgnaimh ainmhithe gur féidir le cóireáil Pepstatin athlasadh intestinal a mhaolú i lucha múnla colitis spreagtha DSS, arna léiriú ag fad colon laghdaithe, laghdaigh scóir damáiste histeolaíochta, agus leibhéil laghdaithe de chitocíní athlastacha pro-. Féadfaidh an mheicníocht a bheith bainteach le cosc ​​ar ghníomhú cosán comharthaíochta NF - κ B agus laghdú ar apoptosis cille epithelial intestinal.

Tá ró-bhrú ar catepsin D i siadaí éagsúla an chonair díleá, mar ailse gastrach agus ailse cholaireicteach. Cuireann sé ionradh cille meall agus metastasis chun cinn trí dhíghrádú a dhéanamh ar phróitéiní maitrís extracellular, mar shampla collagen agus laminín. Ina theannta sin, is féidir le protease D fachtóirí pro angiogenic (cosúil le VEGF) a ghníomhachtú chun angiogenesis meall a chur chun cinn. Is féidir le Pepstatin bac a chur ar ionradh agus metastasis na gcealla meall trí ghníomhaíocht protease D. Mar shampla, sa mhúnla ailse chíche, is féidir le cóireáil Pepstatin líon na meatastasanna scamhóg a laghdú go suntasach; I samhlacha ailse cholaireicteach, féadann sé bac a chur ar fhás siadaí agus angiogenesis. Ina theannta sin, is féidir le Pepstatin éifeachtaí frith-meall a imirt trí apoptosis cille siadaí a aslú (cosúil le cóimheas Bax/Bcl-2 a uasrialú) agus cosc ​​a chur ar uathphagaíocht (bac a chur ar chonair díghrádaithe lysosomal i gcomhar le E-64d).

D'fhéadfadh an teaglaim de Pepstatin le drugaí ceimiteiripe mar 5-FU agus oxaliplatin éifeachtúlacht frith-meall a fheabhsú trí éifeachtaí sineirgisteacha. Ach is gá a chinntiú nach ndéanann Pepstatin ach próitéáis aspartach a bhaineann le meall a chosc agus nach gcuireann sé isteach ar ghnáthfheidhm na gceall; D’fhéadfadh úsáid fhadtéarmach a bheith ina chúis le cosc ​​a sheachbhóthar ar chealla meall trí próitéisí eile a rialáil, mar shampla meileapróitéinasaí maitrís; Is gá córais seachadta spriocdhírithe (amhail nanacháithníní agus drugaí comhchuingeacha antasubstainte) a fhorbairt chun tiúchan drugaí i bhfíocháin siadaí a mhéadú.