Instealladh Aicéatáit Gonadorelin

Is saincheist ríthábhachtach í neamhthorthúlacht fireann i réimse domhanda na sláinte atáirgthe, le ráta minicíochta de thart ar 10% go 15% i measc lánúineacha leanaí, agus fachtóirí fireann freagrach as 40% go 50% de na cásanna neamhthorthúlachta go léir. Tá pataigineas an ghalair seo casta, a bhaineann go príomha le mífheidhmiú aise gonadal gonadal (HPG) hypothalamic, neamhoird spermatogenic agus míchothromaíochtaí hormónacha. Ina measc seo, tá neamhoird spermatogenic de bharr mífheidhm gonadal lárnach tar éis éirí mar phríomhfhócas agus deacracht i ndiagnóis chliniciúil agus i gcóireáil mar gheall ar a dteacht insidious agus castacht ard cóireála. Mar fhoirmliú GnRH instealladh sintéiseach,Instealladh Aicéatáit Gonadorelinseachnaíonn sé go héifeachtach díghrádú gastraistéigeach agus cailliúint drugaí béil mar gheall ar na bunbhuntáistí a bhaineann leis: tosú tapa, spriocdhíriú láidir, dáileog inrialaithe agus ard-bhith-infhaighteacht. Mar sin is croí-dhruga é chun inchríneolaíocht atáirgthe fireann a rialáil agus chun feidhm spermatogenic a fheabhsú, ag imirt ról do-athsholáthair go háirithe i gcóireáil neamhthorthúlachta fireann de bharr fachtóirí lárnacha.

Is é an táirge instealladh hormón polypeptide, a bhfuil a chroí-chomhpháirt gonadorelin aicéatáit an-homalógach i struchtúr go GnRH endogenous secreted ag an hypothalamus daonna, le íonacht ard agus gníomhaíocht bitheolaíoch láidir. I measc na bhfoirmíochtaí cliniciúla coitianta tá réitigh insteallta steiriúla agus púdar lyophilized le haghaidh instealladh, a chaithfear a stóráil sa dorchadas faoi chuisniú ag 2-8 céim chun díghrádú gníomhaíochta drugaí a chosc. Mar fhoirmiú injectable, is é an buntáiste is suntasaí ná an bealach riaracháin solúbtha agus beacht: is féidir an druga a sheachadadh trí instealladh subcutaneous nó infhéitheach, go n-ionsúnn an comhlacht go tapa é, agus sroicheann sé an tiúchan plasma buaic i thart ar 3 nóiméad le leathré de thart ar 6 nóiméad. Déantar é a mheitibiliú go tapa agus a eisfhearadh ag na duáin gan aon carnadh soiléir, agus is féidir an dáileog agus an minicíocht riaracháin a choigeartú go beacht de réir riocht an othair chun cóireáil aonair a bhaint amach.

I gcóireáil neamhthorthúlachta fireann, tá a mheicníocht gníomhaíochta dírithe go docht ar rialáil an ais HPG: tar éis an insteallta, ceanglaíonn an druga go sonrach le gabhdóirí GnRH sa fhaireog pituitary roimhe agus spreagann sé an pituitary chun hormone luteinizing (LH) agus follicle -hormone spreagthach (FSH) a secrete trí aiseolas dearfach a rialáil. Ina measc seo, gníomhaíonn LH go príomha ar chealla Leydig sna testes chun sintéis agus secretion testosterone a chur chun cinn, réamhriachtanas hormónach do spermatogenesis agus aibiú sperm, ag feabhsú go héifeachtach hipoplasia testicular agus leibhéil testosterone íseal. Feidhmíonn FSH go díreach ar chealla Sertoli i bhfeadáin leathmhéanacha na magairlí, ag rialú iomadú, difreáil agus aibiú cealla spermatogenic, ag cur spermatogenesis chun cinn, agus ag méadú líon na sperm, motility agus ráta na sperm atá gnáth go moirfeolaíoch.

(1) Neamhthorthúlacht de bharr Hypogonadism Idiopathic Hypogonadotropic (IHH)
Is galar annamh ó bhroinn é IHH le ráta minicíochta de thart ar 1 go 10 in aghaidh an 100,000 breithe beo. Is é is cúis go príomha leis ná sintéis neamhleor agus secretion GnRH ag an hypothalamus nó freagra lochtach pituitary ar GnRH, rud a fhágann go laghdaítear go suntasach secretion LH agus FSH, rud a fhágann go bhfuil hypoplasia testicular (toirt testicular ＜4ml) agus leibhéil testosterone íseal (＜3.5nmol/L). Áirítear le léirithe cliniciúla azoospermia neamh-chosc nó oligozoospermia dian, agus bíonn caithreachas moillithe nó neamhláithreachta ag gabháil leis an gcuid is mó d’othair (m.sh. gan úll Adam, gruaig gann pubic agus asail, guth ard). D'fhéadfadh aimhrialtacht nó hyposmia comhchéimneach a bheith ag roinnt othar freisin.

(2) Infertility De bharr Hypogonadism Tánaisteach Hypogonadotrópach
Is fachtóirí faighte den chuid is mó is cúis leis an gcoinníoll seo, le etiologies coitianta lena n-áirítear máinliacht pituitary, radaiteiripe cranial, siondróm sella folamh agus microadenomas pituitary. Mar thoradh ar na fachtóirí seo tá lagú secretion pituitary LH agus FSH, a chuireann isteach ar fheidhm spermatogenic testicular, le léirithe cliniciúla oligozoospermia agus asthenozoospermia, agus i gcásanna tromchúiseacha, azoospermia. Roimh chóireáil chliniciúil, ní mór feidhm an chúlchiste pituitary a mheas trí thástáil spreagtha GnRH chun damáiste do-aisiompaithe pituitary a dhíchur (eg, atrophy pituitary tar éis radaiteiripe trom). I gcás othair a bhfuil feidhm chúlchiste pituitary caomhnaithe acu, is féidir an t-instealladh seo a úsáid le haghaidh cóireála chun GnRH neamhleor a fhorlíonadh, an pituitary a spreagadh chun gonadotropins a secrete, agus feabhas a chur ar fheidhm spermatogenic.

(3) Claonadh Neamhthorthúlachta de bharr Moill Bunreachtúil na caithreachais (CDP)
Is neamhord neamhurchóideach é moill bhunreachtúil na caithreachais arb é is sainairíonna é go bhfuil moill ar theacht na caithreachais, a fheictear go coitianta i bhfireannaigh óga. Léirítear go príomha é mar hypofunction gonadal neamhbhuan agus feidhm spermatogenic neamhaibí. Gan idirghabháil tráthúil, d’fhéadfadh damáiste buan a bheith mar thoradh ar fheidhm spermatogenic agus forbairt neamhthorthúlachta.Instealladh Aicéatáit GonadorelinIs féidir é a úsáid le haghaidh cóireála diagnóiseach agus idirghabháil luath in othair den sórt sin: spreagann instealladh drugaí gearrthéarmacha an pituitary chun gonadotropins a secrete, agus trí bhreathnú ar aisghabháil forbartha testicular agus feidhm spermatogenic is féidir CDP a idirdhealú go héifeachtach ó IHH (méadaíonn leibhéil hormóin go suntasach tar éis instealladh in othair CDP, ach tá an freagra lag in othair IHH).

1. Réamhscrúdú ar Mheicníocht Ais Gonadal-Pituitary-Gonadal Axis
Sna 1930í, mhol Harris ar dtús go bhfuil feidhm an fhaireog pituitary anterior á rialú ag fachtóirí sonracha secreted ag an hypothalamus, ag cur in iúl an treo le haghaidh taighde i réimse na inchríneolaíocht atáirgthe agus ag feidhmiú mar réamhriachtanas tábhachtach chun fionnachtain aicéatáit gonadorelin. Sna blianta ina dhiaidh sin, rinne eolaithe taighde domhain ar rialáil hypothalamic hormóin atáirgthe, agus de réir a chéile dheimhnigh siad go bhfuil an hypothalamus secretes substaint ghníomhach is féidir a spreagadh pituitary a scaoileadh LH agus FSH, rud a rialaíonn feidhm gonadal. Mar sin féin, faoi theorainn na teicneolaíochta deighilte, ní bhfuarthas sampla íon riamh den tsubstaint ghníomhach seo, ná níor aithníodh a struchtúr ceimiceach, agus níor leag sé ach bunús teoiriciúil le haghaidh taighde ina dhiaidh sin.

2. Leithlisiú Rathúil GnRH Nádúrtha agus a Sintéis Saorga
I 1971, d’éirigh le dhá fhoireann taighde faoi stiúir Schally agus Guillemin an tsubstaint ghníomhach seo, a rialaíonn an secretion gonadotropin pituitary, a leithlisiú ó na fíocháin hipitealacha muc agus caorach faoi seach, d’ainmnigh sé hormón luteinizing a scaoileann (GnRH), agus d’aithin go tapa a struchtúr ceimiceach mar chomhdhúil decapeptide. Bhí an dul chun cinn seo ina phointe tosaigh lárnach sa taighde agus san fhorbairt air. I 1973, bronnadh Duais Nobel ar an mbeirt eolaithe as an éacht seo, rud a chuir tuilleadh chun cinn taighde a bhain le GnRH. I 1974, sheol foirne taighde na Síne taighde freisin ar shintéis shaorga GnRH, agus faoi cheannas an Acadaimh Gong Yueting, rinne siad GnRH agus a chuid analógacha a shintéisiú go rathúil, ag leagan bunús teicniúil le haghaidh forbairt foirmlithe ina dhiaidh sin. Sa bhliain 1978, baineadh úsáid as gonadorelin den chéad uair i gcleachtas leighis mar fhoirmiú in-insteallta faoin trádainm Factrel, rud a fhágann gur tháinig sé go hoifigiúil i gcleachtas cliniciúil.

3. Optimization agus Popularization de sé Foirmlithe Injectable
Mar gheall ar an deacracht astarraingthe ard, an táirgeacht íseal agus an claonadh i leith hidrealú prótease GnRH nádúrtha, ní fhéadfadh sé freastal ar an éileamh ar fheidhmchlár cliniciúil ar mhórscála. Mar sin d'aistrigh eolaithe a bhfócas ar thaighde agus ar fhorbairt díorthach sintéiseach, agus rugadh é i gcoinne an chúlra seo. Trí mhodhnú struchtúrach GnRH nádúrtha, coinníonn sé an ghníomhaíocht bhitheolaíoch bunaidh agus feabhas á chur ar chobhsaíocht. In 2007, sheol fiontair intíre taighde speisialta ar gonadorelin, bhunaigh siad foirne gairmiúla chun dúshláin a shárú i dteicneolaíocht sintéise agus foirmithe amhábhar, agus chríochnaigh siad sraith oibre taighde lena n-áirítear cógaseolaíocht, tocsaineolaíocht agus trialacha cliniciúla. In 2010, d'fhorbair an baile amhábhar é agus faomhadh a foirmlithe in-insteallta (instealladh uisce, instealladh púdar) mar dhrugaí tréidliachta nua náisiúnta Aicme III, ag réadú go hoifigiúil táirgeadh áitiúil.