An chomhpháirt lárnach deRéiteach Aicéatáit Octreotideis Aicéatáit Octreotide é, díorthach octapeptide sintéiseithe go saorga le struchtúr ceimiceach optamaithe bunaithe ar somatostatin nádúrtha. Is í an fhoirmle mhóilíneach C ₅₁ H ₇₀ N ₁₀ O ₁₂ S ₂, a bhfuil meáchan móilíneach thart ar 1019.3 g/mol aige. Ceanglaíonn octreotíd dhá iarmhar cistéin (Cys ² - Cys ⁷) trí nasc déshhuilfíde, rud a chruthaíonn struchtúr timthriallach cobhsaí a thugann cleamhnas gabhdóra níos láidre dó agus leathshaol in vivo níos faide (thart ar 1.7-2 uair). Is i bhfoirm insteallta a bhíonn an tsubstaint seo de ghnáth, lena n-áirítear instealltaí réidh le húsáid atá réamhphacáistithe in ampaill nó i steallairí ag tiúchan 50 μ g/mL, 100 μ g/mL, 200 μ g/mL, nó 500 μ g/mL. Éilíonn instealltaí púdar triomaithe reoite freisin athdhéanamh le saline fiseolaíocha nó tuaslagóirí speisialaithe roimh úsáid, le sonraíochtaí coitianta 0.1 mg, 0.2 mg, nó 0.5 mg. Is féidir le foirmlithe fadghníomhaithe ar nós micreasféir nó liposomes síneadh a chur leis an am a scaoiltear drugaí agus minicíocht na dáileoga a laghdú.
Ár bhfoirm táirge
Octreotide Aicéatáit COA
Éifeachtaí indíreacha agus díreacha Aicéatáit Octreotide ar mhicribhiota gut agus a mheitibilítí
Is analóg octapeptide sintéiseithe go saorga de somatostatin é Aicéatáit Octreotide a choisceann secretion hormóin gastrointestinal agus pancreatacha éagsúla trí éifeachtaí fiseolaíocha somatostatin nádúrtha a aithris. Mar dhruga peptíde a úsáidtear go coitianta i gcleachtas cliniciúil, tá a fhoirm instealladh (Réiteach Aicéatáit Octreotide) a úsáidtear go forleathan i gcóireáil galair ar nós acromegaly, siadaí neuroendocrine (cosúil le siondróm carcinoid, siadaí VIP), agus buinneach trom. Le blianta beaga anuas, tá microbiota gut tar éis éirí mar chroí-mhol do mheitibileacht óstach agus do rialáil imdhíonachta, agus tá a mheicníocht idirghníomhaithe le drugaí tagtha chun bheith ina hotspot taighde. D'fhéadfadh tionchar suntasach a bheith ag octreotide ar chomhdhéanamh microbiota gut agus a mheitibilítí (cosúil le aigéid shailleacha gearrshlabhra, aigéid bhile, lipopolysaccharides, etc.) trí secretion hormone gut a rialáil, microenvironment an gut a athrú, agus gníomhú go díreach ar bhealaí meitibileach mhiocróbacha.
Airíonna cógaseolaíochta agus meicníocht gníomhaíochta Aicéatáit Octreotide
Struchtúr ceimiceach drugaí agus roghnaíocht gabhdóirí
Is díorthach octapeptide de somatostatin nádúrtha é octreotide, a chobhsaíonn a leath-saol trí struchtúr timthriallach (thart ar 1.5 uair an chloig le haghaidh instealladh infhéitheach agus 2-3 huaire an chloig le haghaidh instealladh subcutaneous). Tá aimínaigéid neamhnádúrtha ar nós D{5}}feinilalainín agus L-ornithine ina struchtúr ceimiceach, rud a chuireann go mór lena nascacht leis an ngabhdóir somatostatin (SSTR). Tá cúig fhochineál SSTR (SSTR1-5) i gcorp an duine, agus tá roghnaíocht i bhfad níos airde ag octreotide do SSTR2 agus SSTR5 ná somatostatin nádúrtha. Déanann an tréith seo níos éifeachtaí agus leanúnach é chun cosc a chur ar secretion hormone fás (GH), glucagon, inslin, agus peptídí gastrointestinal.
Croí-éifeachtaí cógaseolaíochta
Gníomhaíonn octreotide SSTR, cuireann sé bac ar ghníomhaíocht cioclase adenylate, agus laghdaítear leibhéil cAMP intracellular, rud a chuireann bac ar chonair chomharthaíochta an secretion hormóin. I measc a thásca cliniciúla tá:
Acromegaly: Cosc a chur ar secretion iomarcach GH agus toirt meall a laghdú;
Tumaí neuroendocrine: faoiseamh a dhéanamh ar shiondróm carcinoid (flushing, diarrhea), buinneach a bhaineann le meall VIP, agus siondróm glucagonoma;
Rialú ar fheidhm ghastraistéigeach agus pancreatach: laghdaítear an secretion exocrine pancreatach, cuireann sé bac ar secretion aigéad gastrach, agus cuireann sé moill ar fholmhú gastrach.
Conairí meitibileach agus eisfheartha
Déantar octreotide a eisfhearadh go príomha trí na duáin (thart ar 30% -40% ina bhunfhoirm), agus déantar an chuid eile a mheitibiú tríd an ae. Coinníonn a mheitibilítí (cosúil le ochtréitíd dímhínithe) roinnt gníomhaíochta bitheolaíocha fós, ach tá a dtábhacht chliniciúil teoranta. Is fiú a thabhairt faoi deara go bhféadfadh tionchar a bheith ag an bpróiseas meitibileach octreotide ag an gut microbiota, ag cruthú lúb dúnta idirghníomhaíochtaí micribhithe drugaí.
Tionchar díreach ar mhicribhiota putóige
Meicníocht dhíreach chun fás baictéarach a chosc
Iomaíocht chothaitheach agus cosc meitibileach
Cuireann octreotide teorainn le fás baictéarach go hindíreach trí chosc a chur ar secretion einsím pancreatach agus trí infhaighteacht cothaithigh (cosúil le carbaihiodráití agus próitéiní) sa stéig a laghdú. Mar shampla, in othair a bhfuil siondróm cosúil le hailse orthu, féadann ochtréitíd pH intestinal a ísliú agus bac a chur ar iomadú baictéir phataigineacha a dteastaíonn timpeallachtaí alcaileach uathu, mar Clostridium perfringens. Ina theannta sin, féadfaidh octreotide bac díreach a chur ar eochair-einsímí meitibileach sa mhicribhiota, mar - glucuronidase, ag laghdú táirgeadh tocsain.
Éifeachtaí cosúil le peptide antibacterial
Tugann roinnt staidéir le fios go bhféadfadh ochtréitíd cur isteach go díreach ar sheicní cille baictéaracha trí aithris a dhéanamh ar fheidhm na peiptídí frithmhiocróbacha óstaigh, amhail fachtóirí cosanta. Mar shampla, i dturgnaimh in vitro, ba é 16 μ g/mL agus 32 μ g/mL na íoschruinnithe coisctheacha (MIC) d'ochtréitíde i gcoinne Staphylococcus aureus agus Escherichia coli, faoi seach, agus d'fhéadfadh baint a bheith ag a mheicníocht gníomhaíochta le cur isteach ar an déchiseal lipid membrane cille.
Cosc ar greamaitheacht baictéarach
Is féidir le Octreotide léiriú na móilíní greamaitheachta (cosúil le integrins) ar dhromchla cealla epithelial intestinal a laghdú, rud a laghdódh coilíniú baictéir phataigineacha (cosúil le Helicobacter pylori). I múnlaí ainmhithe, laghdaigh réamhchóireáil le hochtréitíd go suntasach an ráta trasghluaiseachta micribiota putóige tar éis ionfhabhtú Salmonella.
Fianaise Chliniciúil: Athruithe ar Chomhdhéanamh Miocróbach
Othair le siadaí neuroendocrine
Léirigh staidéar cohóirt ar othair le siondróm carcinoid gur tháinig laghdú suntasach ar chóimheas Firmicutes le Bacteroidetes sa gut microbiota (cóimheas F/B) tar éis 6 mhí de chóireáil le octreotide, agus tháinig laghdú ar raidhse na mbaictéar a tháirgeann butyrate (cosúil le Roseburia), agus raidhse coibhneasta pataiginí faille (cosúil le Enterobacteriae méadaithe). D’fhéadfadh baint a bheith ag an dysbiosis seo den mhiocróib le gluaiseacht laghdaithe intestinal de bharr octreotide agus athruithe ar mheitibileacht aigéid bhile.
Othair cirrhotic le Hipirtheannas tairseach
Réiteach Aicéatáit Octreotidea úsáidtear go coitianta chun fuiliú a rialú ó varices esophageal agus gastric. Tá sé faighte amach ag taighde gur féidir le húsáid ghearrthéarmach ochtréitíde (48 uair an chloig) éagsúlacht mhiocróibítí guta a laghdú, rud is léir ó laghdú ar Bhaictéaróidéití agus méadú ar Phróitéobacteria, a d’fhéadfadh a bheith bainteach le -ischemia stéigeach spreagtha ó dhrugaí agus damáiste bacainn mhúcóis.
Fíorú turgnaimh ainmhithe
I múnla luch otrach, laghdaigh idirghabháil octreotide go mór raidhse Akkermansia muciniphila (baictéar táireach mucin a bhaineann go dearfach le sláinte meitibileach) sa gut, agus méadú ar líon na lipopolysaccharide (LPS) a tháirgeann baictéir mar Desulfovibrio. Tá na hathruithe seo comhsheasmhach leis an meicníocht a chuireann bac ar ochtréitíd an secretion mucin agus a laghdaíonn motility intestinal.
Éifeachtaí indíreacha ar mheitibilítí micribiota gut
Rialú meitibileach d'aigéid shailleacha slabhra gearra (SCFAanna)
Meicníocht chun Giniúint SCFA a Laghdú
Is iad SCFAanna (cosúil le haigéad aicéiteach, aigéad propionic, agus aigéad búitreach) na príomhtháirgí de shnáithín cothaithe atá coipthe ag micribiota gut, a bhfuil feidhmeanna frith-athlastacha, rialáil imdhíonachta acu, agus sláine bhacainn intestinal a chothabháil. Cuireann Octreotide bac ar ghiniúint SCFA trí na bealaí seo a leanas:
Cosc ar chumas coipeadh miocróbach: Laghdaíonn octreotide secretion einsím pancreatach, íslíonn sé infhaighteacht carbaihiodráití inchoipthe (cosúil le stáirse agus ceallalóis) sa stéig, agus cuireann sé teorainn dhíreach ar sholáthar an tsubstráit le haghaidh táirgeadh SCFA ag an bpobal miocróbach.
Athrú ar chomhdhéanamh miocróbach: Laghdú de bharr octreotide ar bhaictéir a tháirgeann búitráit (cosúil le Faecalibacterium prausnitzii) tagann laghdú ar tháirgeadh búitráit. In othair le siondróm carcinoid, tháinig laghdú 30% -40% ar an tiúchan d’aigéad butyric fecal tar éis 6 mhí de chóireáil le octreotide.
Cosc ar dhíghrádú mucin: Laghdaíonn laghdú na mbaictéar táireach mucin mar Akkermansia mucinophila éifeachtúlacht úsáide mucin óstach mar fhoinse carbóin ionadach, rud a chuireann cosc ar ghiniúint SCFA a thuilleadh.
Tábhacht chliniciúil SCFA laghdaithe
Tá baint ag easnamh SCFA le galair éagsúla, lena n-áirítear:
Damáiste bacainn intestinal: Is é aigéad butyric an phríomhfhoinse fuinnimh do chealla epithelial coilíneacha, agus is féidir go dtiocfadh laghdú ar léiriú próitéiní acomhal daingean (mar shampla Occludin agus ZO-1) mar thoradh ar a laghdú, ag méadú tréscaoilteacht intestinal.
Freagairt athlastach níos measa: Cuireann SCFA bac ar chonair chomharthaíochta NF - κ B tríd an ngabhdóir cúpláilte próitéin G (GPR41/43) a ghníomhachtú, rud a d'fhéadfadh freagairt athlastach sistéamach spreagtha LPS a chur chun cinn.
Neamhoird meitibileach: Is féidir le haigéad propionic goile a rialáil trí ais na hinchinne gut, agus d'fhéadfadh a laghdú comharthaí gastrointestinal a tharlódh de bharr ochtréitíde, mar shampla bloating agus satiety luath a dhéanamh níos measa.
Rialachán meitibileachta aigéad bile (BA).
Meicníocht an athraithe timthrialla BA
Is iad aigéid bile na táirgí deiridh de mheitibileacht colaistéaróil, a mhodhnaítear ag an gut microbiota chun aigéid bhile tánaisteacha a fhoirmiú mar aigéad deocsaicileach agus aigéad lithocholic. Bíonn tionchar ag octreotide ar mheitibileacht BA trí na bealaí seo a leanas:
Cosc ar secretion bile: Coscann octreotide an secretion cholecystokinin (CCK), laghdaítear fholmhú gallbladder, agus mar thoradh ar laghdú ar an tiúchan aigéid bile bunscoile (cosúil le aigéad cholic agus aigéad chenodeoxycholic) sa stéig.
Athrú ar ghníomhaíocht na n-einsímí meitibileachta aigéid bhile sa mhicribhiota: Is féidir le Octreotide an abairt de 7 - dehydroxylase (atá freagrach as aigéid bhile bunscoile a thiontú go aigéid bhile tánaisteacha) sa stéig a laghdú, ag laghdú táirgeadh aigéad deocsaicileach. I dturgnaimh ainmhithe, laghdaigh idirghabháil octreotide cion na n-aigéad bile tánaisteach i feces ó 60% go 35%.
Gníomhachtú receptor farnesol X (FXR): Is ligandanna nádúrtha FXR iad aigéid bile príomhúla (cosúil le aigéid bhile), agus d'fhéadfadh a laghdú bac a chur ar shintéis aigéid bile ae tríd an ais FXR-FGF15/19, rud a fhoirmíonn rialachán aiseolais diúltach.
Tábhacht chliniciúil athruithe meitibileach BA
Baineann neamhoird meitibileach BA leis na galair seo a leanas:
Neamhord ionsúcháin lipid: Is é an toradh a bhíonn ar easnamh aigéid bile ná eibleachtú saille neamhleor, rud a d'fhéadfadh buinneach agus míchothú octreotide a dhéanamh níos measa.
Riosca méadaithe gortú ae: Tá cíteatocsaineacht ag aigéid bhile tánaisteacha (cosúil le haigéad deocsaicileach), agus d’fhéadfadh laghdú a dhéanamh ar an mbaol a bhaineann le hapoptóis heipitocyte spreagtha aigéid bhile a laghdú; Ach d'fhéadfadh carnadh aigéid bhile bunscoile fiobróis ae a chur chun cinn trí ghníomhachtú FXR.
Dysbiosis tromaithe an mhicribhithóta: Is móilín comharthaíochta tábhachtach é BA a rialaíonn comhdhéanamh an mhicriobiota, agus féadfaidh a athruithe comhréireacha leathnú pataiginí faille (cosúil le Enterobacteriaceae) a thiomáint tuilleadh.
Lipopolysaccharide (LPS) agus rialáil athlasadh
Meicníocht táirgeadh méadaithe LPS
Is é LPS príomh-chomhpháirt an bhalla cille de bhaictéir Gram-diúltach, agus féadann a scaoileadh isteach sa tsruth fola freagairtí athlastacha sistéamach a spreagadh. Féadfaidh octreotide leibhéil LPS a mhéadú trí na bealaí seo a leanas:
Damáiste bacainn intestinal: Coscann Octreotide secretion mucin agus táirgeadh SCFA, lagaíonn sé an bac fisiceach (cosúil le ciseal mucus) agus bacainn cheimiceach (cosúil le peiptídí frithmhiocróbacha) an intestine, agus cuireann sé trasghluaiseacht LPS chun cinn.
Dysbiosis miocróbach: Méadaíonn an flúirse coibhneasta de bhaictéir a tháirgeann LPS (cosúil le Enterobacteriaceae agus Bacteroidetes) de bharr ochtréitíde, rud a mhéadaíonn táirgeadh LPS go díreach. In othair le cioróis, méadaíonn cóireáil le octreotide tiúchan LPS fola 20% -30%.
Imdhíonbhrú: Lagaíonn Octreotide cumas an óstaigh LPS a ghlanadh trí chosc a chur ar léiriú Toll like receptor 4 (TLR4), rud a fhoirmíonn timthriall fí de "imréiteach ard LPS íseal".
Tábhacht chliniciúil LPS méadaithe
Tá baint ag leibhéil ardaithe LPS leis na deacrachtaí seo a leanas:
Siondróm Freagra Athlasta Sistéamach (SIRS): In othair le siadaí neuroendocrine,tuaslagán aicéatáit octreotideféadfaidh trasghluaiseacht LPS spreagtha comharthaí cosúil le sruthlú agus buinneach a dhéanamh níos measa.
Frithsheasmhacht inslin: Cuireann LPS isteach ar aistriú comhartha inslin tríd an gcosán IKK / NF - κ B a ghníomhachtú, rud a d’fhéadfadh dul i ngleic go páirteach le héifeacht hipoglycemic ochtréitíde (cé nach rialaíonn octreotide féin glúcóis fola go díreach).
Gortú ae: Gníomhaíonn ais LPS{0}TLR4 cealla Kupffer, ag scaoileadh fachtóirí pro-cosúil le TNF - agus IL-6, rud a chuireann dlús leis an bpróiseas fiobróis ae.
Clibeanna Te: réiteach aicéatáit octreotide, monaróirí réiteach aicéatáit octreotide tSín, soláthraithe
